剑灵召唤2013

2023年10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖宣布授予德国生物技术公司BioNTech的卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）、美国宾夕法尼亚大学教授德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使得针对 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗得以开发。

两位科学家的突破研究使得高效率的新冠mRNA疫苗得以被快速研发，也已凭此获得了多项大奖，包括2022年美国科学突破奖（Breakthrough Prize）、2021年拉斯克基础医学研究奖（The Lasker Awards）、2023年盖尔德纳奖等。

迄今为止，共有225名科学家获得过诺贝尔生理学或医学奖（截至2022年颁完奖），刚刚得奖的卡塔琳·卡里科是第13位获得该奖的女性科学家。

图源：nobelprize.org

诺奖官网对 Katalin Karikó 和 Drew Weissman 的研究成果进行介绍如下。

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两位诺贝尔奖获得者的发现对于在 2020 年初开始的大流行期间开发出有效的 mRNA 疫苗来预防 COVID-19 至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对 mRNA 如何与免疫系统相互作用的理解。

因此，在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下，这两位诺贝尔奖获得者为以前所未有的速度开发疫苗做出了贡献。

大流行前的疫苗

接种疫苗可刺激机体形成对特定病原体的免疫反应，使得人体之后暴露于病原体时能先发制人。以灭活或减活病毒为基础的疫苗早已问世，如小儿麻痹症疫苗、麻疹疫苗和黄热病疫苗。1951 年，Max Theiler 因研制出黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而非整个病毒的疫苗已经开发出来。病毒遗传密码的部分内容，通常是对病毒表面蛋白质的编码，被用来制造蛋白质，以刺激阻断病毒的抗体的形成。乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗就是例子。

另一种方法是将病毒的部分遗传密码转移到无害的载体病毒上。埃博拉病毒疫苗就采用了这种方法。当注射载体疫苗时，被选中的病毒蛋白质会在细胞中产生，从而激发针对目标病毒的免疫反应。

生产全病毒、蛋白和载体疫苗需要大规模细胞培养。这种资源密集型工艺限制了为应对疾病爆发和大流行而快速生产疫苗的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但事实证明这具有挑战性。

图1. COVID-19 大流行前的疫苗生产方法

mRNA 疫苗：一个有前景的想法

在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转录成信使 RNA (mRNA)，mRNA 是蛋白质产生的模板。20 世纪 80 年代提出了一种了无需细胞培养即可产生 mRNA 的有效方法，即体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将 mRNA 技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前路上仍有障碍。

体外转录的 mRNA 不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。此外，体外产生的 mRNA 会引起炎症反应。因此，开发用于临床的 mRNA 技术的热情最初非常有限。

这些障碍并没有让匈牙利生物化学家 Katalin Karikó 灰心，她致力于开发利用 mRNA 疗法。20 世纪 90 年代初，她在宾夕法尼亚大学担任助理教授，尽管在很难说服研究资助者她的项目具有重大意义，但她始终坚持自己的理想，即实现 mRNA 疗法。

Karikó 在大学里的一位新同事是免疫学家 Drew Weissman。他对树突状细胞感兴趣，而树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的推动下，两人很快开始了合作，重点研究不同 RNA 类型如何与免疫系统相互作用。

突破

Karikó 和 Weissman 注意到，树突细胞会把于体外环境转录的 mRNA 识别为外源物质，进而导致树突细胞的激活和炎症信号因子的释放。他们惊讶于为何体外环境转录的 mRNA 会被树突细胞识别，而哺乳动物细胞转录的 mRNA 则并不会引发同样的反应。Karikó 和 Weissman 意识到，树突细胞一定是靠某些重要特征区分了不同类型的 mRNA。

RNA 由四种缩写为 A、U、C、G 的碱基所构成，相应地，遗传密码的载体 DNA 由四种缩写为 A、T、C、G 的碱基所构成。Karikó 和 Weissman 知道，哺乳动物细胞中的 RNA 核苷酸碱基常存在化学修饰，而体外环境转录的 mRNA 并非如此。他们还惊诧于体外环境转录的 mRNA 中碱基修饰的缺失可以解释非预期炎症反应的发生。

为了研究这一点，他们合成了多种不同的 mRNA，每种都在碱基上有独特的修饰，并将这些 mRNA 输送至树突细胞中。研究结果令人震惊：当 mRNA 中引入碱基修饰时，炎症反应几乎消失。这改变了我们对细胞识别和响应不同种类的 mRNA 的典型认知。

Karikó 和 Weissman 很快意识到他们的发现将会对 mRNA 疗法产生重大影响，他们这一具重大意义的研究成果于 2005 年，也就是新冠病毒流行的 15 年前发表。

图2. mRNA 包含四种不同碱基，缩写分别为 A、U、G、C。诺贝尔奖获得者发现了核苷碱基修饰后的 mRNA 可以用来阻断炎症反应的激活（信号分子的分泌），并增加 mRNA 传送至细胞时的蛋白质合成。

在 2008 年和 2010 年发布的后续研究中，Karikó 和 Weissman 阐明了相比未修饰的 mRNA，碱基修饰后的 mRNA 可以显著增加蛋白合成。这一效应可归结于调节蛋白质合成的酶的激活减少。通过这些发现，即碱基修饰可以同时降低炎症反应和增加蛋白质合成，Karikó 和 Weissman 根除了 mRNA 临床应用中的关键障碍。

mRNA 疫苗发挥了其潜力

人们对 mRNA 技术的兴趣开始升温，2010 年，多家公司开始致力于开发该疗法，开始研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗；后者与 SARS-CoV-2 密切相关。

COVID-19 大流行爆发后，以破纪录的速度开发出了两种编码 SARS-CoV-2 表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗。据报道，保护效果约为 95%，这两种疫苗早在 2020 年 12 月就获得了批准。

mRNA 疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，这为将新平台用于其他传染病的疫苗开发铺平了道路。未来，该技术还可用于递送治疗蛋白和治疗某些类型的癌症。

基于不同方法的其他几种 SARS-CoV-2 疫苗也被迅速引入，全球共接种了 130 多亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，预防了更严重的疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖获得者通过他们对 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机中为这一变革性发展做出了重要贡献。

回顾近20年得主及其成就

截至2023年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发114次，有227位获奖者，其中有13位女性获奖者。纵观过去二十年，获奖者多来自美国、英国、澳大利亚、法国、日本、挪威和中国等，细胞学及基因组学，细菌、病毒与寄生虫研究，以及免疫调节与人类进化成为备受关注的热门获奖领域。

2022年得奖者：Svante Pääbo，斯万特·帕博（1955年4月20日-），出生于瑞典斯德哥尔摩，任职于马普进化人类学研究所，著名生物学家、进化遗传学教授。

Svante Pääbo对“发现已灭绝人种的基因组和人类进化的关联”，而获2022年诺贝尔生理学或医学奖。

Svante Pääbo通过开创性研究，对尼安德特人（Neanderthal）的基因组进行测序，尼安德特人是当今人类的一个灭绝人种。他还惊人地发现了一种以前未知的人种，丹尼索瓦人（Denisova）。重要的是，他发现，在大约7万年前人类离开非洲后，基因从这些现已灭绝的古人类转移到了智人身上，这种古老的基因流向今天的人类在生理上有关联，例如影响我们的免疫系统对感染的反应。

2021年得奖者：David Julius，维·朱利叶斯（1955年11月-），出生于美国纽约，毕业于伯克利加州大学，美国生理学家；Ardem Patapoutian，阿登·帕塔普蒂安（1967年-），出生于黎巴嫩贝鲁特，毕业于美国帕萨迪纳加州理工学院。

David Julius与Ardem Patapoutian因在“发现温度和触觉感受器”方面的贡献，而获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。

David Julius利用辣椒素来识别皮肤神经末梢中对热有反应的传感器，辣椒素是一种来自辣椒的刺激性化合物，能引起烧灼感。而Ardem Patapoutian利用压力敏感细胞发现了一类新型传感器，可以对皮肤和内脏的机械刺激做出反应。这些突破性的发现大大增加了我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解，发现了我们理解感官和环境之间复杂相互作用的关键缺失环节。

2020年得奖者：Harvey J. Alter，哈维·阿尔特（1935年9月-），出生于美国纽约，美国病毒学家、美国国立卫生研究院输血医学家；Michael Houghton，迈克尔·霍顿（1949年-），英国生物化学家，现任加拿大卓越研究员计划病毒学研究员、阿尔伯塔大学李嘉诚病毒学教授，并担任阿尔伯塔大学李嘉诚应用病毒学研究所主任；Charles Moen Rice，查尔斯·莫恩·赖斯（1952年8月-），美国病毒学家，洛克菲勒大学病毒学教授。

Harvey J. Alter、Michael Houghton与Charles M. Rice因“发现丙型肝炎病毒”方面贡献，而获得2020年诺贝尔生理学或医学奖。

此前，甲型肝炎和乙型肝炎病毒的发现是重要的进展，但大多数血源性肝炎病例仍然无法解释。Harvey J. Alter、Michael Houghton与Charles M. Rice对丙型肝炎病毒的发现，揭示了其余慢性肝炎病例的原因，并使验血和新药物成为可能，从而挽救了数百万人的生命。

2019年得奖者：William G. Kaelin Jr，威廉·凯林（1957年11月-），出生于美国纽约，美国医学家、哈佛大学医学教授；Peter J. Ratcliffe，彼得·拉特克利夫（1945年5月-），英国细胞和分子生物学家、牛津大学临床医学系主任；Gregg L. Semenza，格雷格·塞门扎（1956年-），出生于美国纽约，约翰斯·霍普金斯大学医学院教授。

William G. Kaelin Jr、Peter J. Ratcliffe与Gregg L. Semenza因“发现细胞如何感知和适应氧气供应”，而获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。

三位科学家发现了细胞如何感知并适应氧气变化的含量，以及调控基因活性的分子机器，从而响应于不同水平的氧气。他们开创性地揭示生命最重要的适应过程之一的作用机制，为大家了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础，也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

2018年得奖者：James P. Allison，詹姆斯·艾利森（1948年8月-），美国著名免疫学家，美国德克萨斯大学安德森（M. D. Anderson）癌症中心免疫学教授和系主任、免疫治疗平台执行主任，美国癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）科学顾问委员会主任；Tasuku Honjo，本庶佑（1942年1月-），出生于日本京都府京都市，京都大学高等研究院特别教授、静冈县公立大学法人理事长，文化功劳者。

James P. Allison与Tasuku Honjo因“发现负性免疫调节治疗癌症”方面的贡献，而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

James P. Allison主要以对T细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子的研究为主；他致力于搜寻引导区分幼稚T细胞的信号，以及决定抗原受体的参与是否引发T细胞功能激活的信号研究上。Tasuku Honjo于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，2013年依此开创了癌症免疫疗法；他同时因对细胞因子IL-4、IL5的分子鉴定，及发现了对类转换重组及体细胞超变异具有重要作用的活化诱导胞苷脱氨酶（Activation-induced Cytidine Dearminase, AID）。

2017年得奖者：Jeffrey C. Hall，杰弗里·康纳·霍尔（1945年3月-），生于纽约布鲁克林，美国遗传学家；Michael Rosbash，迈克尔·沃伦·扬（1949年3月-），美国遗传学家、美国国家科学院院士；Michael W. Young，迈克尔·莫里斯·罗斯巴什（1944年3月-），美国遗传学家、布兰代斯大学教授。

Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash与Michael W. Young因“发现控制昼夜节律分子机制”，而获得2017年诺贝尔生理学或医学奖。

他们在果蝇体内分离出一个控制日常生物节律的基因。研究表明，该基因编码一种夜间积聚在细胞中的蛋白质（PER蛋白），然后在白天降解。随后，他们发现了这个机制能影响其他蛋白质组分。生物钟就是靠着这种机制影响着其他多细胞生物（包括人类）。

2016年得奖者：Yoshinori Ohsumi，大隅良典（1945年2月-），出生于日本福冈，东京大学理学博士，日本细胞生物学家。

Yoshinori Ohsumi因“发现细胞自噬的机制”，而获得2016年诺贝尔生理学或医学奖。

他的发现为我们了解并意识到细胞自噬在饥饿适应、感染反应等许多生理过程是至关重要的。自噬基因的突变会导致疾病的产生，自噬过程在包括癌症和神经性疾病在内的多种体内环境中充当的不可或缺的角色。

2015年得奖者：William C. Campbell，威廉·C·坎贝尔（1930年6月-），出生于爱尔兰，美国新泽西州德鲁大学麦迪逊分校名誉教授；Satoshi ōmura，大村智（1935年7月-），有机化学家、中国工程院外籍院士、北里大学荣誉教授 ；屠呦呦（1930年12月-），出生于中国浙江，药学家、中国中医科学院首席科学家、终身研究员兼首席研究员。

屠呦呦因“发现治疗疟疾的新疗法”方面的贡献，William C. Campbell与Satoshi ōmura因“发现治疗丝虫寄生虫新疗法”方面的贡献，而齐获2015年诺贝尔生理学或医学奖。

这两项发现，为人类抗感染提供了强而有力的新武器，使得人类能够与这些每年感染亿万人的疾病作斗争，其为人类改善健康、减轻病痛所带来的功德不可估量。

2014年得奖者：John O'Keefe，约翰·奥基夫（1939年11月-），出生于美国纽约，美国神经科学家、伦敦大学学院解剖学系和认知神经科学研究所教授；May-Britt Moser，迈-布里特·莫泽（1963年-），出生于挪威福斯纳沃格，挪威大学科学与技术学院神经科学教授；Edvard I. Moser，爱德华·莫泽（1962年-），挪威心理学家、神经科学家，挪威科技大学卡夫利科系统神经科学研究所和记忆生物学中心创始主任。

John O'Keefe、May-Britt Moser与Edvard I. Moser因“发现大脑中形成定位系统的细胞”方面的贡献，而获得2014年诺贝尔生理学或医学奖。

三位科学家发现了一种大脑定位系统——内部GPS，可以指导我们的空间定位，为更高级的认知功能提供了细胞基础。他们发现的组成大脑定位系统的特殊细胞研究成果具有重要意义，解决了哲学家和科学家几个世纪之久的问题——人类大脑究竟是如何构建一个所处空间的地图，以及在一个复杂的环境中人类大脑如何导航并寻找路径。

2013年得奖者：James E. Rothman，詹姆斯·罗斯曼（1950年11月-），耶鲁大学细胞生物学系系主任、Fergus F. Wallace名誉生物医学教授；Randy W. Schekman，兰迪·谢克曼（1948年12月-），加利福尼亚大学伯克利分校分子和细胞生物学系教授、霍华德·休斯医学研究所研究员；Thomas C. Südhof，托马斯·聚德霍夫（1955年12月-），德国生物化学家、斯坦福大学分子和细胞生理学教授、中南民族大学兼职教授。

James E. Rothman、Randy W. Schekman与Thomas C. Südhof因“发现细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制”，而获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。

三位获奖者的研究成果揭示了细胞如何在准确的时间将其内部物质传输至准确的位置。其中，Randy W. Schekman发现了能控制细胞传输系统不同方面的三类基因，从基因层面上为了解细胞中囊泡运输的严格管理机制提供了新线索；James E. Rothman在20世纪90年代发现了一种蛋白质复合物，可令囊泡基座与其目标细胞膜融合；基于前两位美国科学家的研究，Thomas C. Südhof发现并解释了囊泡如何在指令下精确地释放出内部物质。

资料来源：诺贝尔奖官网，丁香园、米内网、同写意。

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